구충제가 암에 효과가 있다:메벵다조ー루, 이베 루메 쿠친, 닉로사미도

843) 구충제가 암에 효과가 있다: 메벤다졸, 이버멕틴, 니크로사미드 2023년 02월 16일843) 구충제가 암에 효과가 있다: 메벤다졸, 이버멕틴, 니크로사미드 2023년 02월 16일그림:구충제#메벵다조ー루(mebendazole),#이버멕틴(ivermectin),#닉로사미도(niclosamide)는 암 세포에서 이상을 일으키는 신호 전달 경로(PI3K/Akt/mTORC1, Wnt/β-카테닌, 헤도게하그, PAK-1, NF-κ B, STAT3등)을 억제하고 미세 소관 탈중합 반응(depolyization)과 P-단백질(단백질)을 발휘하고 Propin-copyization이나 혈관 종양을 억제한다.3종의 구충제를 병용하면 상승적인 항 종양 효과를 발휘한다.843)구충제가 암에 좋아:메벵다조ー루, 이베 루메 쿠친, 닉로사미도[특허가 아니면 제약 회사는 약 없어]표준 치료로서 사용되는 약은 일본에서는 기본적으로 보험 적용 약에 한정됩니다.”보험 의사(보험 의)는, 후생 노동 대신이 정하는 의약품 이외의 약을 환자에 수습하거나 처방할 수 없다”는 규칙이 정해지고 있습니다.(일본 보험 의료 기관 및 보험 의료 두 담당 규칙의 제19조)임상 시험용으로 이용하는 경우에 한해서 예외는 인정 받고 있지만 기본적으로는 보험 의료 기관이나 보험 의사가 보험 적용제 이외 다른 약을 환자에게 사용하는 것은 금지되어 있습니다.보험 적용을 위해서는 제약 회사가 임상 시험을 실시하고 효과성과 안전성을 증명하고 후생 노동 대신에 제조 판매 승인을 받아야 합니다.이 경우 그 물질의 특허를 취득하면 그 약을 독점하고 판매할 수 있으므로 이익을 얻을 수 있습니다.그러나 특허를 취득하지 못한 경우는 막대한 비용(수십억엔이라고는 수백억엔)을 내고 임상 시험을 하는 이유는 없습니다.특허가 아니면 후발제(generic drug)이 바로 나오고 이익을 얻을 수 없기 때문입니다.그 결과 어떤 제약사도 약으로 신청하지 않습니다.누군가가 신청하지 않으면 보험제 혹은 승인제로 허가되지 않기 때문에 표준 치료에 사용되는 것은 영원히 없습니다.예를 들면,#디클로로 아세트 산 나트륨(DCA)과#2지 옥시 포도당(2-deoxyglucose:2-DG)과#멜라토닌(melatonin)등 전 세계에서 암 대체 의학으로 사용되어 임상 실험에서 효과가 나타나는 물질도 수십년 전부터 알려진 물질로 물질 특허를 받지 못하여 제약 회사는 비용을 부담하고 임상 시험을 실시하거나 의약품으로 개발할 수도 없습니다.연구자가 공적인 연구비를 쓰고 소규모 임상 시험을 운영하는 정도입니다.또, 건강 기능 식품으로서 일본에서 유통되는 비타민 D3과 도코사 헥사엔 산(DHA)등 암 치료의 효과성이 임상 실험에서 증명된 물질도 암 치료에서의 보험 적용 약이 될 수 없기 때문에 표준 치료하는 보험 의사가 암 치료 처방하지 않습니다.이들 약이나 보조제는 환자가 자신의 의사(의사)과 자기 책임으로 이용할 수밖에 없다는 것입니다.[암 치료제 외에 암에 효과가 있는 약도 암 표준 치료에서는 사용되지 않는다]암 치료 외에 사용되고 있는 기존 약 속에 암 치료에 효과가 있는 약이 많습니다.예를 들면 당뇨병 치료제인#메토호밍(metformin)과 고지혈증 치료제인#신바스타친(simvastatin)가 항암제 치료제의 효과를 높이거나 암 환자의 생존율을 높일 많은 임상 시험에서 밝혀졌습니다.그러나 이런 약을 암 치료제로 보험 진료에 사용할 수 없습니다.메토호밍과 신바스타친은 보험 적용 질환 중에 암이 들어가지 않거든요.암 치료 이외의 기존의 약이라도 항암 작용이 확인되면 암 환자를 대상으로 새로 임상 시험을 실시하고 적용 질환에 암을 추가할 수 있습니다.그러나 특허권의 존속 기간은 원칙적으로 특허 출원 날로부터 20년이며, 통상은 임상 시험을 시작하기 전에 출원하므로, 임상 시험이 끝난 약으로서 허가될 때에는 특허는 10년 정도밖에 남지 않습니다.또 암 치료약으로서 다른 임상 시험이 끝날쯤에는 특허가 끝나는 곳에 그런 신청을 하지 않을 가능성이 높다고 말할 수 있습니다.상기의 메토호밍과 신바스타친 이외에도 위산 분비 억제제#시메티딘(cimetidine), 시클로 옥시게나 아제-2억제제#세레코키시브(celecoxib), 구충제 이벨멕칭과 메벵다조ー루 등 기타 질환 치료에 사용되고 있는 약에서 항암 작용이 임상 시험에서 볼 수 있는 약은 세계에 많이 있습니다.그러나 이들은 특허가 끝남으로써 암 치료약으로 개발하는 것이나 허가 받지 않다고 말할 수 있습니다.암 치료 이외에 승인된 2,000개 이상의 의약품 중 적어도 235개의 약으로 in vitro, in vivo또는 임상적으로 항암 활성이 입증되었습니다.다음과 같은 보고서가 있습니다.Repurposing non-cancer drugs in oncology-How many drugs are out there?(종양학의 비 암 치료제의 전용-이 세계에는 몇가지 약이 있는가?)?)bioRxiv.2017:197434. 항암 활성이 확인된 235종류의 의약품 중 67(29%)은 WHO필수 의약품 명단(WHO list of essential medicines)의 약으로, 176(75%)은 특허 만료된 의약품으로 133(57%)은 암 환자의 임상 데이터가 있습니다.4종류(#타리도마이도(thalidomide),#오르토 런 상처 치노 인산(all-transretinoic acid:ATRA), 조레도롱산(zoledronic acid), 비스테로이드 항염증제)는 암 치료에서의 사용법 지침이 이미 존재합니다.이 밖에 무작위 임상 시험에서 암 치료에 효과성이 보고되어 신약 재창출 약으로 시메티딘(대장 암),#프로게스테론(유방 암),#이토라코나조ー루(폐 암)등이 보고되고 있습니다.이들 약을 암 치료의 목적으로 사용한다고 하면, 일본에서는 보험 적용 질환이 없으면 처방은 없어요.즉, 보험 진료 의료 기관에서는 보험 적용의 병을 가지고 있지 않으면 비록 암에 대한 효과가 증명되어 있어도 사용할 수 없습니다.그러나 자유 진료 의료 기관일 경우 보험 적용 외의 처방도 가능하게 됩니다.이런 암 치료에 유용한 보험 미적용(off-label)의 사용 예는 많다그림:세포 분열시에 복제된 DNA(염색체)은 미세 소관으로 각각의 세포로 나뉜다(①).미세 코스가는 α 튜불린과 β 튜불린이 결합한 헤테로 다이머를 기본 단위로 구성되며 튜불린의 헤테로 다이머가 섬유에 연결된 것을 프로토 필라멘트라고 부르며 이것이 13개 모여서 관상 구조(직경 25nm)이 된 것이 미세 코스가 있다.메벵다조ー루은 튜불린에 결합하고 미세 소관의 중합을 억제하고 세포 분열의 M기를 정지시키고 세포 자멸사(apoptosis)을 일으켜(②).혈관 내피 세포의 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGFR-2)에 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)이 결합하면 VEGFR-2는 두 결합을 형성하고, 티로신 키나아제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기 인산화(autophosphorylation)이 일어나면서 세포 내 신호 전달 경로가 활성화하고 혈관 내피 세포의 증식이나 혈관 형성이 촉진되고 혈관 신생을 촉진한다(③).메벵다조ー루은 VEGFR-2의 활성화를 차단하는 혈관 신생을 억제하는(④).Wnt가 수용체 Frizzled와 LRP5/6에 결합하고 Wnt신호가 활성화되면 β-카테닌이 세포질 내로 증가하고 핵으로 이동하고 전사 인자 TCF에 결합하고 β-catenin/TCF의 표적 유전자(c-myc나 사이클린 D1등)의 전사를 활성화하고 세포 증식을 늘린다(⑤).메벵다조ー루은 TCF를 활성화시키는 인산화 효소 TNIK(Traf2-and Nck-interacting kinase)을 억제하고 TCF의 전사 활성을 억제하는(⑥).이처럼 메벵다조ー루은 다양한 메커니즘으로 암세포의 증식을 막고 세포 자멸을 유도한다.#이버멕틴(ivermectin)은 토양에서 분리된 방선균(Streptomyces avermitilis)의 발효 산물에서 분리된 아ー바ー자 펙틴(Avermectins)로부터 유도되었습니다.일본에서는 석탄 가루 선훼증과 옴 치료제로 보험이 적용되고 있습니다.이베 루메 쿠친은 중남미 아프리카 나이지리아, 에티오피아에서 감염자가 많이 발생하고 있는 회선 사상충증(onchocerciasis)의 특효약입니다.회선 사상충증은 옹 코서르카증이나 river blindness라고도 불리며, 심한 가려움, 외관을 훼손하는 피부의 변화, 영구 실명을 포함한 시각 장애를 일으킵니다.기타, 림프 심장 사상충증(Lymphatic filariasis)등 많은 종류의 기생충 질환에 효과적이며, 인간만이 아니라 동물의 기생충 질환의 치료제로 널리 사용되고 있습니다.이베 루메 쿠친은 무척추 동물의 신경·근 세포에 존재하는 글루탐 산 작동성 염화 채널(chloride channels)에 선택적이고 높은 친화력을 가지고 결합합니다.그 결과 염화 채널(chloride channels)에 대한 세포막의 투과성이 상승하고 신경 또는 근 세포의 과분극(hyperpolarization)이 생기고, 그 결과 기생충을 마비시키고 죽음에 이릅니다.포유류에서는 글루탐산 작동성 chloride channels의 존재가 보고되지 않아 안전성은 매우 높다고 할 수 있습니다.이처럼 이버멕틴의 안전성이 매우 높고 기생충에 감염된 인간에게 기생충이 사멸하는 과정에서 일어나는 면역 반응이나 염증 반응에 기인하는 증상 이외에는 부작용이 거의 일어나지 않다고 합니다.또 다수의 전 임상 시험에서 항암 작용이 확인됩니다.배양 세포를 사용한 실험에서는 유방 암, 난소암, 전립선 암, 두경부 암, 대장 암, 췌장 암, 악성 검정 종양 등 많은 암으로 항암 효과가 보고되었습니다.암 세포 증식 억제와 아포토시스 유도뿐만 아니라, 맥관 형성 억제 작용을 나타내는 것도 보고되고 있습니다.동물 실험에서도 항 종양 효과가 확인되었습니다.이버멕틴의 항암 작용 메카니즘으로서, 미토콘드리아 호흡 억제, 산화 스트레스의 유도 Akt/mTOR경로 억제, WNT-TCF경로 억제, PAK-1억제, 맥관 형성 억제 등이 보고되고 있습니다.메벵다조ー루과 마찬가지로, 이베 루메 쿠친이 튜불린과 결합하고 미세 소관의 작용을 억제하는 작용도 보고되고 있습니다.이버멕틴의 in vitro및 in vivo항종양 활성은 건강한 인간 및 기생충 감염 환자에서 열린 인간의 약 동학 연구를 바탕으로 임상적으로 도달 가능한 농도로 달성되는 것이 밝혀졌습니다.그림:Wnt신호가 OFF상태에서 β-카테닌은 casein kinase 1α(CK1α), glycogen synthase kinase 3β(GSK-3β), axis Inhibition(Axin), adenomatous polyposis coli(APC)로 “파괴 복합체”에 의해서 분해된다.Wnt리간드가 frizzled수용체와 저밀도 지질 결합 단백질 5/6(LRP5/6)에 결합하면 DVL이 β-카테닌의 인산화를 억제하고 단백질 분해 효소 복합체에 의한 분해에서 벗어나고 세포질 내 β-카테닌이 축적하고 핵 이행이 가능하다.핵 내에서 β-카테닌은 전사 인자 Tcf/Lef(T-cell factor/lymphoid enhancer factor)과 복합체를 형성하고 표적 유전자(c-Myc, 사이클린 D1등)의 발현을 촉진함으로써 세포 증식을 촉진합니다.이상과 같이, 구충제의 메벵다조ー루, 이베 루메 쿠친, 닉로사미도은 다양한 메커니즘으로 항암 효과를 발휘하므로, 이들 3가지 구충제를 병용하면 상승적인 항 종양 효과가 기대됩니다.실제로 사용하고 있지만 부작용은 아주 조금이에요.케톤 식이 요법(MCT Ketogenic diet)으로 인한 암 치료는 이쪽을 보세요.긴자 도쿄 클리닉복 후쿠다 카즈 노리 의사의 글을 번역한 것입니다문의 e-mail:[email protected](영어나 일본어로)